Πιο κοντά στην πλήρη θεραπεία του HIV με μία δόση γονιδιακής θεραπείας

Σε εξέλιξη βρίσκεται μία πολλά υποσχόμενη κλινική δοκιμή, στο πλαίσιο της οποίας οι ερευνητές διερευνούν κατά πόσον μόνο μία δόση μιας νέας γονιδιακής θεραπείας, που θα μπορούσε να θεραπεύσει αποτελεσματικά τον HIV, είναι ασφαλής και αποτελεσματική.

Πρόκειται για την πειραματική θεραπεία, με την κωδική ονομασία EBT-101, η οποία πραγματοποιείται με τη μέθοδο της γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR-Cas9.

Η πιθανή θεραπευτική στρατηγική έχει μελετηθεί ήδη σε ζωικά μοντέλα από την ανάπτυξη της CRISPR-Cas9 το 2012.

Ωστόσο, αυτή είναι η πρώτη φορά που θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας για τον HIV δοκιμάζεται σε ανθρώπους.

Τα τελευταία δεδομένα από τη δοκιμή υποδηλώνουν ότι η EBT-101 είναι ασφαλής στις δόσεις που δοκιμάστηκαν, αλλά δεν γνωρίζουμε ακόμη αν θεραπεύει τον HIV, όπως αναφέρουν οι ειδικοί που πραγματοποιούν τη μελέτη.

Σύμφωνα με το Πρόγραμμα των Ηνωμένων Εθνών για το HIV/AIDS (UNAIDS), περίπου 39 εκατομμύρια άνθρωποι σε παγκόσμιο επίπεδο ζούσαν με τον ιό HIV το 2022, και υπήρξαν περίπου 630.000 θάνατοι που σχετίζονται με το AIDS εκείνο το έτος, καθιστώντας τον HIV ένα συνεχές βάρος για τη δημόσια υγεία.

Στην Ελλάδα και σύμφωνα με τον ΕΟΔΥ, από την αρχή της επιδημίας του HIV-AIDS μέχρι και την 31η Οκτωβρίου του 2023, έχουν καταγραφεί συνολικά στο Αρχείο HIV και στο Εθνικό Μητρώο HIV του υπουργείου Υγείας 20.493 περιστατικά HIV λοίμωξης (82,1% άνδρες). Από το σύνολο των ατόμων αυτών, 4.647 έχουν εμφανίσει AIDS και 3.416 έχουν αποβιώσει.

Η δοκιμή του EBT-101 «είναι ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός στην ανάπτυξη αυτής της τεχνολογίας για τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών και λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένου του HIV», δήλωσε στο Live Science ο Thomas Hope, καθηγητής Κυτταρικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Northwestern, ο οποίος δεν συμμετείχε στην εργασία.

Αλλά πόσο πιθανό είναι, πραγματικά, να χρησιμοποιήσουμε την CRISPR για να θεραπεύσουμε στο μέλλον τον HIV;

Πώς η CRISPR θα μπορούσε (θεωρητικά) να θεραπεύσει τον HIV

Ο ιός HIV μολύνει κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που κανονικά χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση της λοίμωξης στον ξενιστή του ιού.

Ο ιός χρησιμοποιεί τους μηχανισμούς ενός ανοσοποιητικού κυττάρου για να εισάγει το δικό του DNA στο γονιδίωμα του ανθρώπου, επιτρέποντας στον ιό να πολλαπλασιαστεί.

Εάν η λοίμωξη από τον ιό HIV δεν αντιμετωπιστεί, μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS), το οποίο έχει ως αποτέλεσμα ένα σοβαρά εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα και αφήνει το μολυσμένο άτομο ιδιαίτερα ευάλωτο σε άλλες λοιμώξεις, καρκίνους και πρόωρο θάνατο.

Οι συνδυασμένες αντιρετροϊκές θεραπείες (cART) που χορηγούνται συστηματικά σήμερα, αποτελούν τον κύριο πυλώνα της θεραπείας του HIV και περιορίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού, παρατείνοντας έτσι τη ζωή των ανθρώπων σε σχεδόν φυσιολογική διάρκεια και μειώνοντας την πιθανότητα εξάπλωσης του HIV.

Ωστόσο, οι θεραπείες αυτές πρέπει να λαμβάνονται για όλη τη ζωή και δεν αποτελούν πλήρη θεραπεία, αλλά αντιμετώπιση της κατάστασης.

«Η υπάρχουσα πρόκληση στην ίαση του HIV έγκειται στο ότι ο ιός δημιουργεί ανθεκτικές γενετικές δεξαμενές μέσα στα ανθρώπινα κύτταρα», εξηγεί η Elena Herrera-Carrillo, αναπληρώτρια καθηγήτρια Λοιμωδών Νοσημάτων στα Ιατρικά Κέντρα του Πανεπιστημίου του Άμστερνταμ.

Το εργαστήριο της Herrera-Carrillo επικεντρώνεται στη χρήση της CRISPR για την επεξεργασία των κυττάρων που φιλοξενούν δεξαμενές HIV, παρά τη συνεχιζόμενη θεραπεία cART.

Το φαινόμενο αυτό είναι γνωστό ως «λανθάνων HIV» και συμβαίνει όταν ο ιός μολύνει έναν τύπο ανοσοποιητικών κυττάρων που ονομάζονται CD4+ Τ-κύτταρα μνήμης, τα οποία μπορούν να παραμείνουν για δεκαετίες.

Οι θεραπείες cART μπορούν να καταστείλουν τον ιικό πολλαπλασιασμό, αλλά αν η θεραπεία διακοπεί, «οι λανθάνουσες προβιοί μπορούν να επανενεργοποιηθούν, καθιστώντας τη θεραπεία άχρηστη», δήλωσε η Herrera-Carrillo.

Η CRISPR, από την πλευρά της, λειτουργεί στοχεύοντας και αποκόπτοντας συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA από το γονιδίωμα, καθώς ένας «οδηγός» καθοδηγεί το περίφημο «μοριακό ψαλίδι» της CRISPR στο γονίδιο που στοχεύει.

Αυτό είτε απενεργοποιεί το γονίδιο, είτε επιτρέπει την αφαίρεσή του και την αντικατάστασή του με διαφορετικό DNA.

Οι ερευνητικές ομάδες πιστεύουν ότι αυτή η στρατηγική θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική στην αφαίρεση λανθάνουσας μόλυνσης από τον ιό HIV, επειδή μπορεί να στοχεύσει το DNA του ιού που είναι ενσωματωμένο στο γονιδίωμα και όχι μόνο να σταματά τον πολλαπλασιασμό του.

Η χρήση του CRISPR για τη γονιδιακή θεραπεία του HIV έχει δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα σε αρκετές μελέτες σε εργαστηριακό περιβάλλον, σύμφωνα ανασκόπηση μελετών του 2020 που δημοσιεύτηκε στην επιστημονική επιθεώρηση The Journal of Clinical Investigation.

Σήμερα, διάφορες επιστημονικές ομάδες ανά τον κόσμο εργάζονται για να μεταφέρουν τις θεραπείες από τους δοκιμαστικούς σωλήνες στους ανθρώπους, με τις πιο προχωρημένες δοκιμές να γίνονται με την EBT-101.

Τι ανακοινώθηκε στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας στις Βρυξέλλες

Σύμφωνα με μια πρόσφατη παρουσίαση που έγινε στο πλαίσιο του ετήσιου συνεδρίου της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας που πραγματοποιήθηκε πρόσφατα στις Βρυξέλλες, η EBT-101 χρησιμοποιεί πολλαπλούς οδηγούς για να στοχεύσει πολλαπλές θέσεις στο γονιδίωμα και να κόψει μεγάλα τμήματα του λανθάνοντος ενσωματωμένου DNA του HIV.

Η διαδικασία αυτή σταματά τον πολλαπλασιασμό του HIV.

Ο Kamel Kahlili, καθηγητής Νευροβιολογίας και Γονιδιακής Επεξεργασίας στο Πανεπιστήμιο Temple και συνιδρυτής της Excision BioTherapeutics, συνεργάζεται με την εταιρεία για την ανάπτυξη της EBT-101 εδώ και μια δεκαετία.

Το 2020 και το 2023, ο Kahlili και η ομάδα του δημοσίευσαν μελέτες που έδειξαν ότι η EBT-100, ένας πρόδρομος της EBT-101, στόχευε και αφαιρούσε με ασφάλεια το DNA του HIV σε μολυσμένα πρωτεύοντα θηλαστικά.

Τώρα, δοκιμάζουν τη στρατηγική στόχευσης του EBT-101 σε ανθρώπους σε μια κλινική δοκιμή αρχικού σταδίου που εστιάζει κυρίως στην ασφάλεια της θεραπείας.

Τα αρχικά αποτελέσματα από τρεις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία δεν έδειξαν τοξικές επιδράσεις ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Διευκρινίζεται ότι ο HIV όλων των ασθενών είναι επί του παρόντος κατασταλμένος με cART, δηλαδή με τις συνήθειες θεραπείες.

«Τα αρχικά αποτελέσματα για την ασφάλεια είναι ελπιδοφόρα, διότι δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες εκβάσεις μέχρι σήμερα», δήλωσε ο Hope, το εργαστήριο του οποίου μελετά τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από τις λοιμώξεις από τον HIV.

Σύμφωνα με τους ειδικούς, παρόλο που η εν εξελίξει κλινική δοκιμή υποδηλώνει ότι η θεραπεία έχει θετικό προφίλ ασφάλειας, δεν γνωρίζουμε ακόμη αν μια δόση μπορεί να στοχεύσει αποτελεσματικά τα λανθάνοντα κύτταρα του HIV και αν μπορεί να ελέγξει τον HIV στους ανθρώπους.

«Είναι ζωτικής σημασίας να προχωρήσουμε με μεγάλη προσοχή», δήλωσε η Herrera-Carrillo.

«Ενώ η αισιοδοξία ότι βρισκόμαστε στο σωστό δρόμο είναι δικαιολογημένη, είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε την ουσιαστική δουλειά που πρέπει να γίνει ακόμη».

Η κλινική δοκιμή θα συμπεριλάβει στη συνέχεια πρόσθετες δόσεις του EBT-101 για την ασφάλεια και ακολούθως θα καθορίσει εάν ο ιός παραμένει κατασταλμένος όταν οι ασθενείς διακόπτουν την cART.

Οι διακοπές της θεραπείας για τον HIV είναι απαραίτητες για να διαπιστωθεί αν ένας ασθενής βρίσκεται σε ύφεση, όπως έχει συμβεί στους λίγους ανθρώπους που έχουν θεραπευτεί από τον HIV, αλλά γενικά, οι σκόπιμες διακοπές της θεραπείας έχουν συζητηθεί λόγω των εγγενών κινδύνων που ενέχουν.

Μετά από αυτές τις δοκιμές, οι συμμετέχοντες στη δοκιμή EBT-101 θα εγγραφούν σε μια μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης για 15 χρόνια μετά την αρχική τους δόση, προκειμένου να ελεγχθούν οι μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες και φυσικά η αποτελεσματικότητα.

Έτσι, τα δεδομένα βρίσκονται καθ’ οδόν, αλλά θα χρειαστούν χρόνια για να φτάσουν στην καθημερινή κλινική πράξη.