Εξελίξεις στις αιματολογικές κακοήθειες και σύγχρονες μέθοδοι αντιμετώπισης

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι μια αιματολογική κακοήθεια και ανήκει στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες.

Χαρακτηρίζεται από την παρουσία μιας ομάδας (κλώνου) πλασματοκυττάρων που πολλαπλασιάζεται αυτόνομα και παράγει μεγάλες ποσότητες μιας συγκεκριμένης ανοσοσφαιρίνης (ενός αντισώματος). Αυτή η κυτταρική δραστηριότητα έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωμάτων όπως αναιμία, οστική νόσος, νεφρική ανεπάρκεια και υπερασβεστιαιμία. Σήμερα, η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών ανταποκρίνεται στην αρχική θεραπευτική αγωγή και σε πολλούς ασθενείς η νόσος μένει σε ύφεση για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αρκετές όμως φορές, τα κακοήθη κύτταρα του μυελώματος αποκτούν ανθεκτικότητα στη θεραπευτική αγωγή με το χρόνο και η νόσος υποτροπιάζει. Αναφορικά με τη θεραπευτική προσέγγιση, η δυνατότητα για τους ασθενείς να υποβληθούν σε μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση όταν πληρούν τα κριτήρια καταλληλότητας, παραμένει καίρια θεραπευτική επιλογή.

Ως θεραπεία εφόδου χρησιμοποιούνται τριπλέτες αντι-μυελωματικών παραγόντων που συμπεριλαμβάνουν τον αναστολέα πρωτεασώματος μπορτεζομίμπη, τη δεξαμεθαζόνη και την κυκλοφωσφαμίδη ή τη θαλιδομίδη ή τη λεναλιδομίδη. Πρόσφατα, έχει εγκριθεί ο συνδυασμός δαρατουμουμάμπης-μπορτεζομίμπης-θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης ως θεραπεία εφόδου σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που κρίνονται υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Ο συνδυασμός ενός νεότερου αναστολέα πρωτεασώματος, της καρφιλζομίμπης, σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ως εισαγωγική θεραπεία έχει δείξει επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα και βρίσκεται υπό κλινική αξιολόγηση. Μόλις ολοκληρωθεί η διαδικασία της μεταμόσχευσης, οι ασθενείς λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως θεραπεία συντήρησης, ενώ και ο νεότερος αναστολέας πρωτεασώματος ιξαζομίμπη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός ως θεραπεία συντήρησης. 

Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί θα λάβουν θεραπευτική αγωγή με συνδυασμούς φαρμάκων όπως η λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη, με ή χωρίς μπορτεζομίμπη, με στόχο την επίτευξη βαθιάς ανταπόκρισης η οποία θα καθορίσει την εξέλιξη του νοσήματός τους.

Τα τελευταία χρόνια οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν το συνδυασμό δαρατουμουμάμπης με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι με την εισαγωγή νεότερων θεραπευτικών παραγόντων την τελευταία δεκαετία (μπορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη, καρφιλζομίμπη, πομαλιδομίδη, δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη, ελοτουζουμάμπη, ιξαζομίμπη, σελινεξόρη, μαφοντοτινική μπελαταμπάμπη) το πολλαπλούν μυέλωμα αποτελεί πλέον μια χρόνια νόσο καθώς μπορεί να τεθεί σε ύφεση για μεγάλα χρονικά διαστήματα. 

Ωστόσο, το υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπευτικής αγωγής αποτελεί πραγματική πρόκληση για τους κλινικούς ιατρούς. Οι νεότερες ανοσοθεραπείες όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR) και τα αμφι-ειδικά (bispecific) αντισώματα βρίσκονται υπό αξιολόγηση για ασθενείς με υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα τα τελευταία χρόνια.

Το 2021 έλαβε έγκριση η πρώτη θεραπεία CAR T-cell στο πολλαπλούν μυέλωμα. Το idecabtagene vicleucel εγκρίθηκε για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα που έχουν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος, και οι οποίοι έχουν εμφανίσει επιδείνωση της νόσου στην πιο πρόσφατη γραμμή θεραπείας. Η θεραπεία απαιτεί νοσηλεία σε εξειδικευμένα κέντρα με αντίστοιχες υποδομές και οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νευρολογική τοξικότητα, αιματολογική τοξικότητα και λοιμώξεις που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. 

Πρόσφατα, έλαβαν έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) δύο νέες μορφές ανοσοθεραπείας (talquetamab, elranatamab). Πρόκειται για δύο αμφι-ειδικά αντισώματα για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα. Τα αντισώματα αυτά ονομάζονται αμφι-ειδικά καθώς προσδένονται αφενός με τα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και αφετέρου με τα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος.

Τα δύο νέα αμφι-ειδικά αντισώματα προστίθενται στη θεραπευτική φαρέτρα, επιπλέον του ήδη εγκεκριμένου αμφι-ειδικού αντισώματος teclistamab, το οποίο ενδείκνυται για ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα που έχουν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Βέβαια, η μελλοντική επικύρωση της πλήρους έγκρισης αυτών των φαρμάκων εναπόκειται στην επαλήθευση του κλινικού τους οφέλους σε επιβεβαιωτικές κλινικές δοκιμές. 

Το talquetamab είναι ένα αμφι-ειδικό αντίσωμα που από τη μια πλευρά δεσμεύει τα Τ-λεμφοκύτταρα μέσω της σύνδεσης του υποδοχέα CD3 στην επιφάνεια Τ-λεμφοκυττάρων και από την άλλη πλευρά δεσμεύει τα κύτταρα του μυελώματος μέσω της σύνδεσης στον υποδοχέα GPRC5D στην επιφάνεια των κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος. Το talquetamab χορηγείται κάθε μία ή δύο εβδομάδες ως υποδόρια ένεση μετά από μια αρχική φάση κλιμάκωσης της δόσης. Η κλινική μελέτη φάσης 2 MonumenTAL-1 περιελάμβανε ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον τέσσερις προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στη δόση 0,8 mg/kg υποδόριας χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες ανήλθε στο 73,6% των ασθενών. Οι ανταποκρίσεις ήταν διαρκείς. Το elranatamab είναι ένα άλλο αμφι-ειδικό αντίσωμα που χορηγείται υποδορίως σε εβδομαδιαία βάση και προσδένεται αφενός με τον υποδοχέα CD3 στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων και αφετέρου με το αντιγόνο BCMA στα κύτταρα του μυελώματος.

Η έγκριση του φαρμάκου βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής φάσης 2 MagnetisMM-3, η οποία συμπεριέλαβε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον / ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα που είχαν λάβει τουλάχιστον τέσσερις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου ενός αναστολέα πρωτεασώματος, ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα και ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD38. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 58%.

Τα αμφι-ειδικά αντισώματα έχουν ειδικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και γι΄ αυτό η χορήγησή τους και η παρακολούθηση των ασθενών θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε εξειδικευμένα κέντρα. Οι πιο συχνές αντιδράσεις που καταγράφηκαν στις μελέτες των αμφι-ειδικών αντισωμάτων συμπεριελάμβαναν αιματολογική τοξικότητα (αναιμία, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, ουδετεροφίλων, λεμφοκυττάρων και αιμοπεταλίων), σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών, εμπύρετο, δυσγευσία, διαταραχή των ονύχων, μυοσκελετικά άλγη, αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης, εξάνθημα και άλλες δερματολογικές διαταραχές, καταβολή, απώλεια βάρους, διάρροια, κεφαλαλγία, λοιμώξεις κυρίως του αναπνευστικού συστήματος. 

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/ λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (ΧΛΛ) είναι μια κακοήθεια από ώριμα Β λεμφοκύτταρα και αποτελεί μια από τις συχνότερες μορφές λευχαιμίας. Η σχετική 5ετής επιβίωση των ασθενών με ΧΛΛ έχει αυξηθεί από 65,1% το 1975 στο 87,2% το 2021 λόγω της μεγάλης προόδου που έχει επιτευχθεί στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου.

Όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση απομακρυνόμαστε πλέον από τη συμβατική χημειοθεραπεία ή χημειο/ανοσοθεραπεία και χορηγούνται συνδυασμοί στοχευμένων παραγόντων για βραχύ χρονικό διάστημα και ακολούθως παρακολούθηση. Οι τρεις βασικές κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα όπως η ομπινουτουζουμάμπη (obinotuzumab), οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ), ιμπρουτινίβη (ibrutinib), ακαλαμπρουτινίβη (acalabrutinib) και ζανουμπρουτινίβη (zanubrutinib) και οι αναστολείς  της B-cell lymphoma (BCL)2 πρωτεΐνης που εμποδίζει τον θάνατο των Β-λεμφοκυττάρων όπως η βενετοκλάξη (venetoclax). Στην εποχή των νέων παραγόντων, η επιλογή της θεραπείας πρώτης γραμμής αποτελεί συχνά δύσκολο έργο που απαιτεί χρόνο, προσοχή στις συνοδές νόσους, στη συνοδό φαρμακευτική αγωγή και συν-αξιολόγηση των προτιμήσεων των ασθενών.

Απαραίτητο είναι επίσης να αξιολογούνται οι μεταλλάξεις του γονιδίου p53, οι σωματικές υπερμεταλλάξεις της IgVH περιοχής και ο καρυότυπος που καθορίζουν την πρόγνωση της νόσου και επηρεάζουν το θεραπευτικό πλάνο. Βασικές επιλογές αποτελούν λοιπόν ο συνδυασμός venetoclax-obitnotuzumab συνολικής διάρκειας 12 μηνών και οι συνδυασμοί venetoclax-ibrutinib ή venetoclax-acalabrutinib (φαρμακευτική αγωγή με χορήγηση μόνο από του στόματος) για 15 συνολικά μήνες. Άλλη επιλογή αποτελεί η μονοθεραπεία με έναν από τους BTK αναστολείς.

Οι BTK αναστολείς δεύτερης γενιάς, zanubrutinib και acalabrutinib υπερέχουν έναντι του ibrutinib, καθώς έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα αλλά βελτιωμένο προφίλ τοξικότητας. Υπό αξιολόγηση στα πλαίσια κλινικών μελετών βρίσκεται και ο τριπλός συνδυασμός Obinutuzumab- venetoclax και BTK αναστολέα. Στην υποτροπή της νόσου έλαβε πρόσφατα έγκριση ένας BTK αναστολέας τρίτης γενιάς, η πιρτομπρουτινίβη (pirtobrutinib), με σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης ακόμα και σε ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ΒΤΚ αναστολείς προηγούμενης γενιάς. Στα πλαίσια κλινικών μελετών, σε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς αξιολογούνται πλέον και οι κυτταρικές θεραπείες όπως τα CAR-T λεμφοκύτταρα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. 

Η αληθής πολυκυτταραιμία (PV) και η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση (ET) είναι δύο σπάνιες αιματολογικές κακοήθειες που ανήκουν στα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα. Είναι συχνότερες σε άτομα άνω των 60 ετών, και συνήθως είναι αργά εξελισσόμενα νοσήματα με μέση επιβίωση πάνω από 15 έτη από τη διάγνωση η οποία ξεπερνά και τα 35 έτη για ασθενείς κάτω των 40 ετών. Μέχρι πρόσφατα στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης και των δύο νοσημάτων δεν ήταν η βελτίωση της συνολικής επιβίωσης αλλά η μείωση του αιματοκρίτη και των αιμοπεταλίων ώστε να ελεγχθεί ο κίνδυνος θρόμβωσης, μια επιπλοκή που σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα και θνησιμότητα. Οι ασθενείς θα λάβουν θεραπεία ανάλογα με το προγνωστικό προφίλ τους. Η ανάπτυξη της ιντερφερόνης, ενός βιολογικού παράγοντα που λειτουργεί μέσω της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού, άλλαξε την έκβαση των ασθενών με PV  πέρα από τον έλεγχο του αιματοκρίτη.

Χρησιμοποιούνται δύο φαρμακοτεχνικές μορφές της στην PV,  η Pegasys (peginterferon alpha-2a) και το Besremi (ropeginterferon alpha-2) που χορηγούνται υποδόρια, κάθε μία και κάθε δύο εβδομάδες αντίστοιχα. Το προφίλ το τοξικότητας είναι ιδιαίτερα καλά ανεκτό, με ποσοστά πλήρους ύφεσης στο 75% και με έλεγχο και των τριών αιμοποιητικών σειρών. Σε ασθενείς με αντοχή ή δυσανεξία στην υδροξυουρία έχει λάβει έγκριση και το roxulitinib (jakavi) που αναστέλλει τις κινάσες JAK1/2. Η θεραπεία με ruxolitinib ελέγχει και τις τρεις  αιμοποιητικές σειρές, βελτιώνει τα συμπτώματα και οδηγεί σε πλήρεις υφέσεις.

Πρόσφατα παρουσιάστηκαν και δεδομένα από τη μελέτη φάσης ΙΙ MAJIC-PV με βάση τα οποία οι ασθενείς που έλαβαν jakavi έναντι της κλασσικής θεραπείας πέτυχαν μεγαλύτερα ποσοστά πλήρων υφέσεων αλλά και μοριακές υφέσεις οι οποίες σχετίστηκαν με καλύτερη συνολική επιβίωση και επιβίωση ελεύθερη υποτροπής νόσου. Σε ασθενείς ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου με ΕΤ επίσης χορηγείται το besremi ή το pegasys και σε συνδυασμό με την θεραπεία χορηγείται ασπιρίνη ή και αντιπηκτική αγωγή ανάλογα με τον θρομβωτικό κίνδυνο. Στην ανθεκτική ΕΤ το jakavi δεν έχει λάβει ακόμα έγκριση αλλά χορηγείται στα πλαίσια κλινικών μελετών και αναμένεται πως σύντομα θα δοθεί το πράσινο φως από τις εγκριτικές αρχές όπως και στην PV. Ένας άλλος παράγοντας που αξιολογείται σε κλινικές μελέτες επί αποτυχίας ανταπόκρισης στις καθιερωμένες θεραπείες με ενθαρρυντικά αποτελέσματα είναι η βοδεμεστάτη (Bodemestat), ένας αναστολέας της απομεθυλάσης LSD-1. 

Οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) είναι περιορισμένες και λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς είναι υποψήφιοι να λάβουν εγκεκριμένες θεραπείες. Οι περισσότερες από αυτές καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου, προσφέρουν ανταπόκριση για κάποιο διάστημα αλλά δεν οδηγούν σε ίαση καθώς οι ασθενείς θα εμφανίσουν αντίσταση ή υποτροπή.

Η προτεινόμενη θεραπευτική προσέγγιση εξαρτάται από την κατηγορία κινδύνου, την ηλικία, τη βαρύτητα της κυτταροπενίας και το μοριακό προφίλ της νόσου. Σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (SF3B1 μετάλλαξη ή σιδηροβλάστες >15% στον μυελό) ενδείκνυται η θεραπεία με luspatercept (Rebrozyl) το οποίο όμως πρόσφατα έλαβε έγκριση από τον FDA το luspatercept και για όλους τους ασθενείς με χαμηλού/ενδιάμεσου κινδύνου MDS οι οποίοι εξαρτώνται από μεταγγίσεις στην πρώτη γραμμή θεραπείας. Για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου με ανωμαλία χρωμοσωμάτων del (5q) έχει ένδειξη η θεραπεία με λεναλιδομίδη από του στόματος. Οι ασθενείς με ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου MDS που είναι επιλέξιμοι θα πρέπει να υποβάλλονται σε αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (μυελού) αλλά δυστυχώς το μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών δεν θα πληροί τα κριτήρια για να υποβληθεί σε αλλογενή μεταμόσχευση και η βασική θεραπευτική επιλογή είναι η χημειοθεραπεία με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες όπως η αζακιτιδίνη (azacytidine) ή δεσιταβίνη (decitabine).

Τα αποτελέσματα αποτυχίας από τη χορήγηση υπομεθυλιωτικών παραγόντων δυστυχώς παραμένουν υψηλά. Ο συνδυασμός azacytidine με τον bcl-2 αναστολέα venetoclax που χορηγείται σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία οι οποίοι δεν είναι επιλέξιμοι για εντατική χημειοθεραπεία φαίνεται να έχει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με MDS υψηλού κινδύνου αλλά ακόμα δεν είναι εγκεκριμένος ο συνδυασμός. 

Στις 24 Οκτωβρίου, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε τo ivosidenib (Tibsovo) με παρουσία μετάλλαξης της ισοκιτρικής αφυδρογονάσης-1 (IDH1), όπως ανιχνεύεται με εγκεκριμένο από τον FDA διαγνωστικό τεστ. Στις περιορισμένες αυτές θεραπευτικές επιλογές για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικά μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη της ισοκιτρικής αφυδρογονάσης-1 (IDH1) προστίθεται και το ivosidenib με βάση την πρόσφατη έγκριση από τον FDA. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης AG120-C-001 στην οποία εντάχθηκαν μόλις 18 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό MDS.  Το ivosidenib χορηγείται από το στόμα μέχρι την εξέλιξη της νόσου.