Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων στην ογκολογία και η διαδικασία αδειοδότησής τους

Ένα άρθρο του Δρ. Ιωάννη Παπασωτηρίου

Πώς αναπτύσσεται ένα νέο φάρμακο στην ογκολογία;

Ενώ αυτή μπορεί να φαίνεται ως μια απλή ερώτηση, είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ότι η διαδικασία είναι πολύ πιο σύνθετη από ό,τι φαίνεται αρχικά.

Η ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου, ειδικά στην ογκολογία, είναι μια περίπλοκη και πολυδιάστατη διαδικασία. Όταν μιλάμε για ένα «φάρμακο», είναι σημαντικό να σημειώσουμε ότι αναφέρεται σε κάτι περισσότερο από το κοινό χάπι ή ένεση. Τα φάρμακα είναι συνήθως ουσίες (συχνά χημικές) που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν και να καταπολεμούν συγκεκριμένους μηχανισμούς ασθενειών, αλλά στην ογκολογία, η πρόκληση είναι πολύ πιο σύνθετη.

Στη θεραπεία του καρκίνου, το φάρμακο πρέπει να στοχεύει μηχανισμούς που υπάρχουν όχι μόνο στα καρκινικά κύτταρα, αλλά και σε φυσιολογικά, υγιή κύτταρα. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν την ικανότητα να προσαρμόζονται στις θεραπείες με την πάροδο του χρόνου, γεγονός που καθιστά την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών πιο περίπλοκη. Επίσης, ο καρκίνος δεν είναι μια ενιαία ασθένεια, αλλά έχει πολλές υποομάδες που συμπεριφέρονται διαφορετικά σε διαφορετικούς όγκους και ακόμη και σε διαφορετικές περιοχές του ίδιου όγκου. Αυτή η ποικιλομορφία υπογραμμίζει την ανάγκη για στοχευμένες και εξατομικευμένες προσεγγίσεις στην ογκολογία.

Για να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά ο καρκίνος, απαιτούνται προηγμένες θεραπείες. Αυτές περιλαμβάνουν γενετικά τροποποιημένα προϊόντα, τροποποιημένα κυτταρικά προϊόντα ή ειδικά εκπαιδευμένα / εξειδικευμένα κύτταρα που σχεδιάστηκαν για να πολεμήσουν στοχευμένα τον καρκίνο.

Ανεξάρτητα από το ποιο είναι το νέο φάρμακο ή η προηγμένη θεραπεία, η διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων ακολουθεί συγκεκριμένα βήματα. Το πρώτο βήμα περιλαμβάνει την απόκτηση μιας βαθύτερης κατανόησης του βασικού μηχανισμού που οδηγεί στην εξέλιξη της ασθένειας. Αυτό το βήμα ονομάζεται ταυτοποίηση στόχου. Για να το πετύχουμε αυτό, βασιζόμαστε σε δεδομένα που προέρχονται / αποκτώνται από δείγματα ασθενών ή μέσω κυτταρικών μοντέλων που αναπτύσσονται στο εργαστήριο, τα οποία ονομάζονται tumoroids. Όταν παρατηρούμε τον ίδιο μηχανισμό να εμφανίζεται σταθερά στο ίδιο είδος καρκίνου σε συγκεκριμένο στάδιο της νόσου, τότε μπορεί να έχουμε εντοπίσει έναν πιθανό στόχο.

Το επόμενο βήμα είναι η αξιολόγηση του στόχου. Συνήθως, ο στόχος είναι μια υπερεκφρασμένη ή μεταλλαγμένη πρωτεΐνη. Σε αυτό το βήμα, αξιολογούμε τον ρόλο του στόχου στην εξέλιξη της ασθένειας, συχνά μέσω πειραμάτων όπως τα «knockdowns», ή αλλιώς πειράματα «σίγασης». Ενδέχεται επίσης να χρησιμοποιηθούν πρόσθετες τεχνικές, όπως η κλωνοποίηση σε κυτταρικά μοντέλα. Στη συνέχεια, επικεντρωνόμαστε στη μελέτη των χαρακτηριστικών της πρωτεΐνης-στόχου, περιλαμβανομένων της δομής και της λειτουργίας της. Βασιζόμενοι σε αυτά τα χαρακτηριστικά, όπως η τοποθεσία της στο κύτταρο και ο ρόλος της στην ασθένεια, αποφασίζουμε αν θα αναπτύξουμε ένα χημικό μόριο, ένα βιομόριο ή ένα κυτταρικό προϊόν για να στοχεύσουμε αυτήν την πρωτεΐνη.

Εάν η δομή της πρωτεΐνης το επιτρέπει, μπορούμε να προχωρήσουμε σε φάρμακα αναπτύσσοντας μικρά οργανικά μόρια που μπορούν να αναστείλουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης. Εάν η πρωτεΐνη αποτελεί αντιγόνο, μπορεί να εξετάσουμε την ανάπτυξη ενός μονοκλωνικού αντισώματος για να την στοχεύσουμε. Για πρωτεΐνες με πιο σύνθετες λειτουργίες, μπορούμε να διερευνήσουμε την ανάπτυξη γενετικά τροποποιημένων προϊόντων ή κυτταρικών θεραπειών.

Σε αυτό το στάδιο, θα πρέπει να έχουμε καταλήξει σε μια κύρια ένωση / υποψήφιο φάρμακο. Αυτοί οι υποψήφιοι αξιολογούνται στη συνέχεια για αποτελεσματικότητα και τοξικότητα σε καλλιέργειες κυττάρων και μοντέλα ζώων. Τα δεδομένα που συλλέγονται από αυτές τις δοκιμές συγκεντρώνονται σε ένα τεχνικό φάκελο, ο οποίος υποστηρίζει την κλινική δυνατότητα και ασφάλεια του φαρμάκου. Αν τα δεδομένα δικαιολογούν κλινικό όφελος και ασφάλεια, αποφασίζουμε αν θα προχωρήσουμε με τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Στην Ευρώπη, η απόφαση για την έναρξη κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους λαμβάνεται είτε από τις εθνικές αρμόδιες αρχές είτε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), εφόσον η αίτηση ακολουθεί μια κεντρική διαδικασία. Σε αυτό το στάδιο, το φάρμακο αναφέρεται ως Ερευνητικό Φαρμακευτικό Προϊόν (IMP).

Ποιο είναι το νομικό πλαίσιο και η διαδικασία για την αδειοδότηση ενός φαρμάκου;

Για να γίνει διαθέσιμο ένα φάρμακο στο κοινό, πρέπει να περάσει από συγκεκριμένες διαδικασίες και εγκρίσεις από τις αρμόδιες αρχές. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η υπεύθυνη αρχή είναι ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA), ενώ στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Υπάρχει συμφωνία αμοιβαίας αναγνώρισης μεταξύ διαφόρων ρυθμιστικών φορέων, όπως ο EMA, ο FDA, η Ελβετική ρυθμιστική Αρχή Φαρμάκων, SwissMedic , η MHRA του Ηνωμένου Βασιλείου και οι Αρμόδιες Καναδικές Αρχές (CDA). Επιπλέον, καταβάλλεται προσπάθεια εναρμόνισης αυτών των διαδικασιών στο πλαίσιο της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για την Καταχώριση Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (ICH), οι οποίες αναφέρονται ως οι Οδηγίες Καλής Κλινικής Πρακτικής (GCP).

Αναφορικά με τη διαδικασία αδειοδότησης φαρμάκων στην ΕΕ:

Εστιάζοντας στο ευρωπαϊκό πλαίσιο, υπάρχουν δύο βασικές διαδικασίες για την αδειοδότηση των περισσότερων νέων και καινοτόμων φαρμάκων (χημικών ή βιομορίων). Η πρώτη επιλογή είναι η κεντρική διαδικασία αίτησης, όπου το Ερευνητικό Φαρμακευτικό Προϊόν (IMP) υποβάλλεται στον EMA, ο οποίος εποπτεύει τα επόμενα βήματα, περιλαμβανομένων των κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους. Η δεύτερη επιλογή αφορά την υποβολή αίτησης σε μια εθνική Αρμόδια Αρχή (NCA), η οποία διαχειρίζεται τα στάδια των κλινικών δοκιμών 1-3 και εκδίδει την άδεια κυκλοφορίας (γνωστή και ως άδεια του κατόχου άδειας κυκλοφορίας). Εάν μια εταιρεία επιλέξει τη δεύτερη επιλογή, μπορεί στη συνέχεια να ζητήσει αμοιβαία αναγνώριση σε άλλες χώρες μέλη της ΕΕ, κάτι που είναι μια σχετικά απλοποιημένη διαδικασία.

Ωστόσο, τα Προϊόντα Προηγμένων Θεραπειών (ATMPs) δεν μπορούν να επεξεργαστούν από μια εθνική αρμόδια αρχή. Τα ATMPs απαιτούν κεντρική διαδικασία αίτησης για την άδεια κυκλοφορίας. Τα ATMPs δηλαδή διέπονται κεντρικά, σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ), από τον Κανονισμό 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου, και όλα τα κράτη μέλη υποχρεούνται να υιοθετήσουν πλήρως αυτές τις διατάξεις. Επιπλέον, υπάρχουν και άλλες σχετικές κατευθυντήριες διατάξεις, όπως η Οδηγία 23/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου, η οποία κυρίως διέπει τα μη ATMPs, θεσπίζοντας τα πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας για τη δωρεά, την προμήθεια, τον έλεγχο, την επεξεργασία, τη συντήρηση, την αποθήκευση και τη διανομή ανθρώπινων ιστών και κυττάρων προς μεταμόσχευση. Όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ πρέπει να ενσωματώσουν αυτούς τους Κανονισμούς και τις Οδηγίες στην τοπική τους νομοθεσία. Δυστυχώς, αυτή η διαδικασία έχει οδηγήσει σε διαφορές και προκλήσεις στην κανονιστική ευθυγράμμιση ανάμεσα στα κράτη μέλη.

Ποια είναι η κατάσταση στις χώρες της ΕΕ όσον αφορά την τήρηση της νομοθεσίας που επιβάλλει το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων;

Η κατάσταση όσον αφορά την υιοθέτηση της νομοθεσίας του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων από τα μεμονωμένα κράτη μέλη της ΕΕ είναι περίπλοκη. Κάποιες χώρες ηγούνται στην ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων και την αδειοδότησή τους. Αυτές οι χώρες διαθέτουν ήδη τη νομοθεσία που απαιτείται, μεγάλη εμπειρία στην εκτέλεση κλινικών δοκιμών και τοπικές αρχές που γνωρίζουν τις διαδικασίες. Δυστυχώς, πολλές νέες χώρες της ΕΕ, ιδιαίτερα από την Ανατολική Ευρώπη, αντιμετωπίζουν σημαντικά κενά και αποκλίσεις στη νομοθεσία τους. Για παράδειγμα, κάποια κράτη έχουν αποτύχει στην υιοθέτηση της Ευρωπαϊκής νομοθεσίας ή την έχουν ερμηνεύσει με τρόπους που διαφέρουν από τις οδηγίες του EMA και του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η λανθασμένη ταξινόμηση των μονάδων μεταμόσχευσης ως μονάδες φαρμακευτικής παραγωγής, κάτι που προκύπτει από την σύγχυση μεταξύ του Κανονισμού 1394/2007 και της Οδηγίας 23/2004/ΕΚ.

Επιπλέον, κάποια κράτη έχουν επεξεργαστεί λανθασμένα τα ATMPs μέσω των εθνικών τους αρχών, ενώ η διαδικασία πρέπει να ακολουθεί την κεντρική διαδικασία αίτησης μέσω του EMA. Αυτό παραβιάζει άμεσα τις οδηγίες του EMA. Επίσης, σε αυτές τις ίδιες χώρες, υπάρχουν διαφημιστικές δραστηριότητες για ιατρικές υπηρεσίες – ακόμα και από πανεπιστημιακά νοσοκομεία – που προωθούν τα Προϊόντα Προηγμένων Θεραπειών (ATMPs)  χωρίς να υπάρχει έλεγχος ή αδειοδότηση για αυτά τα προϊόντα. Σε άλλες περιπτώσεις, κάποιες χώρες έχουν αδειοδοτήσει ελάχιστα, αν όχι καθόλου, ATMPs που έχουν εγκριθεί από τον EMA, απλώς και μόνο επειδή δεν έχουν τοπικό νομικό πλαίσιο για την κατανομή και την τιμολόγηση. Επιπλέον, οι εθνικές αρχές σε κάποιες χώρες χρειάζονται εξαιρετικά πολύ χρόνο για να υιοθετήσουν κεντρικά αναγνωρισμένα και αδειοδοτημένα προϊόντα από τον EMA. Για παράδειγμα, από 28 ή 29 προϊόντα που αναγνωρίζονται από τον EMA, κάποια κράτη έχουν υιοθετήσει κανένα, ή το πολύ ένα, μετά από 900 ή περισσότερες ημέρες. Ακόμη και όταν ένα προϊόν υιοθετείται, μπορεί να μην είναι διαθέσιμο στους ασθενείς λόγω της απουσίας πολιτικής τιμολόγησης στη χώρα. Αυτό αντικατοπτρίζει την έλλειψη κατάλληλων διαδικασιών, όπως η Αξιολόγηση Τεχνολογιών Υγείας (HTA) σε κάποια κράτη μέλη της ΕΕ. Ένα τυπικό παράδειγμα αυτής της κατάστασης μπορεί να βρεθεί σε πολλές χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, καθώς και σε αυτές της Νότιας Ευρώπης και των Βαλκανίων

Αυτά είναι μερικά μόνο παραδείγματα των υπαρχόντων διαφορών μεταξύ των Ευρωπαϊκών Κεντρικών Οδηγιών και των εθνικών αρμοδίων Αρχών σε πολλά κράτη μέλη της ΕΕ. Ως αποτέλεσμα, πολλά καινοτόμα φάρμακα που είναι ήδη αδειοδοτημένα και διαθέσιμα σε άλλες χώρες μπορεί να μην φτάσουν στους ασθενείς σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ λόγω καθυστερήσεων στην τοπική διαθεσιμότητα και της έλλειψης κατάλληλης νομοθεσίας για καινοτόμες θεραπείες. Δυστυχώς, η ευθύνη για αυτή την κατάσταση βαραίνει και τον EMA, καθώς δεν έχει λάβει επαρκή μέτρα κατά των εθνικών Αρχών για να επιταχύνει τη διαδικασία και να καταστήσει τα νέα φάρμακα διαθέσιμα σε όλες τις χώρες της ΕΕ ταυτόχρονα. Είναι προφανές ότι πολλές εθνικές Αρχές δεν διαθέτουν την εμπειρία που απαιτείται και την σχετική νομοθετική ευθυγράμμιση με τις Ευρωπαϊκές Οδηγίες.

Επιπλέον, υπάρχει σημαντική σύγχυση σε κάποιες χώρες όσον αφορά τη νομοθεσία που αφορά τις βιοτράπεζες και τις ουσίες ανθρώπινης προέλευσης σε σχέση με τα Προϊόντα Προηγμένων Θεραπειών (ATMPs). Αυτή η σύγχυση έχει προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στα πρότυπα των πρακτικών βιοτραπεζών και μεταμόσχευσης κυττάρων. Είναι κρίσιμο να εφαρμοστούν αυστηρότερα μέτρα για να εναρμονιστούν οι Κανονισμοί σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ. Χωρίς αυτά τα μέτρα, οι ασθενείς σε διαφορετικές χώρες της ΕΕ θα συνεχίσουν να αντιμετωπίζουν ανισότητες στην πρόσβαση σε θεραπείες και φάρμακα.

Ο ΕΜΑ και το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο προσπάθησαν να αντιμετωπίσουν αυτά τα ζητήματα εισάγοντας τον Κανονισμό 1938/2024, ο οποίος προγραμματίζεται να τεθεί σε πλήρη εφαρμογή τον Αύγουστο του 2027. Ωστόσο, ήδη έχουν παρατηρηθεί καθυστερήσεις στην προσαρμογή αυτής της νομοθεσίας και υπάρχουν ανησυχίες ότι το κενό μπορεί να διευρυνθεί, καθώς πολλές χώρες δεν διαθέτουν τη βούληση ή την ικανότητα να ευθυγραμμιστούν πλήρως με τους νέους κανόνες. Εν τω μεταξύ, το σημαντικό κενό στη ρύθμιση των προηγμένων θεραπειών και της βιοτραπεζών στην ΕΕ έχει φτάσει σε σημείο ανησυχίας, που θα μπορούσε ακόμη και να θεωρηθεί σκάνδαλο που μπορεί να οδηγήσει σε σχετική νομική δράση σε διάφορα επίπεδα.

Σχετικά με τον συγγραφέα:

Ο Δρ. Ιωάννης Παπασωτηρίου γεννήθηκε στο Μόναχο, Γερμανία, και αποφοίτησε από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Ελλάδα. Ειδικεύθηκε τόσο στη γενετική του ανθρώπου (Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης) όσο και στην αιματολογία-ογκολογία (MLU/UKH/Halle/Saale). Απέκτησε μεταπτυχιακό στη Μοριακή Βιολογία στην Ιατρική από το Πανεπιστήμιο Westminster και δεύτερο μεταπτυχιακό στην Ογκολογία από το Πανεπιστήμιο του Nottingham. Ολοκλήρωσε τη διδακτορική του διατριβή (MD, PhD) στο Πανεπιστήμιο MLU, εστιάζοντας στους TKI σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές καρκίνου. Από το 2001 έως το 2004, ίδρυσε και υπηρέτησε ως διευθυντής του Arzt Genetik Zentrum στη Θεσσαλονίκη. Τον Μάιο του 2004, ο Δρ. Παπασωτηρίου ίδρυσε την RGCC International GmbH, μια εταιρεία που ειδικεύεται στη μοριακή ογκολογία, με έμφαση στα στελεχιαία καρκινικά κύτταρα και τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTCs). Από το 2015, ο Δρ. Παπασωτηρίου είναι certified Cytometrist από την ISAC. Έλαβε την πιστοποίηση Qualified Person στη φαρμακευτική βιομηχανία στη Γερμανία. Επιπλέον, είναι certified ICH-GCP για Clinical Research and Regulatory Affairs (CRRA) από το 2018.

Σχετικά με την RGCC International:

Η RGCC ιδρύθηκε το 2004 από τον Δρ. Ιωάννη Παπασωτηρίου, ο οποίος πιστεύει ότι το κλειδί για την αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου βρίσκεται στην εξατομικευμένη ιατρική. Σήμερα, η RGCC είναι πρωτοπόρος καινοτομίας στον τομέα των διαγνωστικών ογκολογίας. Χρησιμοποιώντας τεχνολογία αιχμής, εξοπλισμό και καινοτόμες τεχνικές, η ομάδα των επιστημόνων μας έχει αναπτύξει μια σειρά από Liquid biopsies που βοηθούν τους γιατρούς να παρακολουθούν την εξέλιξη του καρκίνου και να προσαρμόζουν τα σχέδια θεραπείας βάσει των ατομικών προφίλ των ασθενών.

Σ.Σ. το κείμενο αποτελεί απόδοση του πρωτότυπου άρθρου που δημοσιεύτηκε στο Drug Discovery World.